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Los SARM han sido un tema candente en la industria del fitness durante años. Estos potentes compuestos prometen un crecimiento muscular superior al que los atletas y culturistas podrían conseguir de forma natural, mejorando sus resultados.
Pero, ¿de dónde vienen y cómo surgieron? Ese es el tema de este post. Explora la historia de los SARM (moduladores selectivos del receptor de andrógenos) y cómo llegaron a ser tan inmensamente populares.
La primera mitad del siglo XX fue una época dorada para los descubrimientos médicos. Los investigadores aislaron la insulina y descubrieron la penicilina y la estreptomicina (dos clases de antibióticos), y analgésicos como la lidocaína.
Fue en este entorno donde los investigadores aislaron por primera vez la testosterona, precursora de los SARM modernos. La versión de laboratorio de la hormona parecía imitar la versión natural del organismo, lo que provocaba aumentos de masa muscular, acné, ronquera y cambios de humor.
En 1939, los médicos ya utilizaban testosterona en pacientes. Sin embargo, no era selectiva. Las versiones sintéticas parecían dirigirse a todos los receptores del organismo, no sólo a los que podían ayudar al paciente.
Durante la década de 1930, los científicos también descubrieron Esteroides anabolizantes 17α-alquilados. Se absorbían mejor en el organismo cuando se tomaban en forma de pastillas, pero también adolecían de falta de selectividad. De nuevo, activaban todos los receptores, lo que afectaba al crecimiento muscular. y características sexuales.
Los investigadores sintetizaron la nandrolona por primera vez en 1950. Algunos lo consideran el primer SARM debido a su selectividad parcial. Sigue siendo un esteroide anabolizante, pero parece afectar más a los huesos y los músculos que a otros tejidos (razón por la que muchos atletas la utilizan como droga para mejorar el rendimiento).
En la década de 1970 aparecieron los antagonistas no esteroideos de los RA, como la flutamida y la bicalutamida. Éstos se unen a los receptores androgénicos (RA), impidiendo la actividad proandrogénica y conservando al mismo tiempo los efectos anabólicos deseables.
Los investigadores presentaron estos compuestos por sus aplicaciones terapéuticas en el tratamiento del cáncer. Los fármacos podrían bloquear la acción de la testosterona sobre los tumores, reduciendo su capacidad de crecimiento.
Este concepto fue posiblemente la inspiración para los SARM. La idea de que se podía bloquear selectivamente la actividad de los andrógenos allanó el camino para el desarrollo de fármacos similares a la testosterona que pudieran minimizar los efectos secundarios no deseados.
Sin embargo, es importante señalar que los antagonistas AR no esteroideos no son SARM. Estos fármacos (como la flutamida) bloque la actividad de varios RA, mientras que los SARM los activan, que es lo contrario.
El enfoque del tejido objetivo también es diferente. Antagonistas de AR no intentan dirigirse a órganos específicos (o prevenir interacciones con otros) como SARMs.
Los investigadores desarrollaron los primeros SARM no esteroideos en 1990, adoptando el nombre de una clase anterior de fármacos llamados SERM (moduladores selectivos de los receptores de estrógenos). Estos fármacos inducían una actividad anabólica en el tejido muscular y óseo, sin afectar al hígado ni a la próstata.
1998 fue un año decisivo para los SARM. Equipos de la Universidad de Tennessee y Ligand Pharmaceuticals crearon de forma independiente compuestos que ofrecían esta actividad selectiva.
La Universidad de Tennessee fabricó el SARM arilpropionamida, definido por su estructura química central que contiene un grupo arilo. A los investigadores les entusiasmó la capacidad de la arilpropionamida para promover el crecimiento muscular y óseo sin pasar por la próstata y las vesículas seminales, lo que la convierte en un fármaco candidato para pacientes con osteoporosis y sarcopenia.
Ligand Pharmaceuticals desarrolló sus fármacos en torno a las quinolinonas tricíclicas. De nuevo, se dirigían selectivamente a los receptores androgénicos. Además, activaban mínimamente la próstata, reduciendo el riesgo de enfermedad.
De 1998 a 2005, los fabricantes e investigadores de SARM se centraron en crear nuevas estructuras químicas o andamiajes para sus fármacos. Los investigadores experimentaron con modificaciones de estas redes para obtener efectos más deseables.
La creación de SARM para estimular el crecimiento muscular y óseo era el objetivo principal en esta época. Los investigadores querían hacer frente a las enfermedades que provocan la pérdida de masa muscular y vieron en los fármacos androgénicos selectivos una forma de conseguirlo sin causar efectos secundarios intolerables.
Muchos fármacos se someten a ensayos preclínicos en los que los investigadores buscan sus efectos en modelos animales y cómo podrían trasladarse a los seres humanos. Los experimentos en placas de Petri con cultivos celulares también arrojan luz sobre el mecanismo que utilizan los SARM para ejercer sus efectos en el organismo.
Por ejemplo, los SARM de aril-propionamida resultaron prometedores para aumentar la masa muscular en ratas castradas sin efectos secundarios más amplios. En la autopsia, las vesículas seminales y la próstata parecían normales.
Ligand prosiguió el desarrollo de SARM con una molécula avanzada a ensayos clínicos de fase I. Sin embargo, se detuvo bruscamente y no ha publicado nuevos datos desde entonces.
Aun así, otras grandes empresas farmacéuticas siguieron haciendo progresar la ciencia a finales de la década de 1990 y principios de la de 2000. Pfizer, Orion, Johnson and Johnson, Glaxo y Merck siguieron desarrollando sus fármacos y preparándolos para el mercado. Las investigaciones de la época indicaban selectividad tisular y actividad anabólica, pero estos primeros compuestos no lograron desarrollarse más. Algunos eran tóxicos y otros resultaban ineficaces cuando se utilizaban in vivo.
Durante este periodo, los investigadores intentaron detectar los mecanismos subyacentes de la selectividad tisular de los SARM. Los científicos querían saber por qué estos fármacos eran tan eficaces.
Una teoría dice que los SARM utilizan coactivadores y corepresores, o "proteínas ayudantes", que bloquean o potencian la señalización del RA en función del tejido. La idea era que había una activación total en el hueso y el músculo y una activación mínima en la próstata. En cambio, los esteroides sólo dependen de los corepresores, lo que les impide modular tanto sus efectos.
Otra teoría sostenía que la clave del rompecabezas residía en las propiedades de las enzimas. La hipótesis sugería que las enzimas descomponen los esteroides anabolizantes convencionales en metabolitos aún más potentes, pero los SARM, al no ser esteroideos, no lo hacen.
Por último, los científicos pensaron que podría haber algunas vías de señalización ocultas que los SARM utilizan para comunicarse con las células y que los esteroides no utilizan. Los equipos descubrieron que podría depender de la forma de la proteína AR o de la velocidad con la que los SARM entran y salen del núcleo celular.
En definitiva, de 1998 a 2005 se sentaron las bases para la introducción de SARM más eficaces. El principio de que se podía activar selectivamente el tejido parecía sólido; sólo era cuestión de ponerlo en práctica.
Por supuesto, el desarrollo de los SARM no se detuvo después del año 2000. Los investigadores se dieron cuenta de que tenían algo entre manos y estaban dispuestos a profundizar en el tema.
Un área de interés fue la supuesta capacidad de los SARM para reducir la masa grasa. Los científicos encontraron que podría ayudar a las personas y los animales adelgazan.
Al igual que la semaglutida moderna, los SARM parecen influir en las hormonas reguladoras del apetito, como la grelina o la leptina. La presencia de testosterona puede alterar estos compuestos de señalización, haciendo que los individuos se sientan más llenos de lo que están.
Algunos investigadores también piensan que podría haber algunos efectos específicos de SARM. Por ejemplo, SARMs también podría suprimir la dirección del apetito a través de acciones desconocidas.
Por desgracia, la investigación en este campo sigue siendo limitada, incluso en la era actual. Aunque se están haciendo progresos, los científicos todavía están reconstruyendo las vías metabólicas que regulan el apetito y tratando de determinar cómo los SARM podrían desempeñar un papel.
Para complicar aún más las cosas, también existen factores de confusión. Muchas personas que utilizan SARM también siguen estrictas rutinas de ejercicio y dieta que también pueden fomentar una reducción de la masa grasa.
Que se emprendan nuevas y exhaustivas investigaciones sobre SARM depende en parte de las decisiones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). El organismo gubernamental los considera actualmente medicamentos no aprobados porque no han sido sometidos a las rigurosas pruebas que exige.
Actualmente, los investigadores están explorando el impacto potencial de SARM en una serie de enfermedades. Por ejemplo, los SARM resultan prometedores para revertir la pérdida ósea observada en la osteoporosis en comparación con las terapias reabsortivas existentes. Los nuevos compuestos pueden permitir que el organismo retenga más mineralización ósea, en consonancia con estudios en animales e investigaciones anteriores de la década de 2000.
La enfermedad de Alzheimer puede ser otro objetivo de estos fármacos. El agotamiento de la testosterona suele acompañar a la demencia, lo que puede dañar la función cerebral. Los SARM pueden unirse a estos receptores cerebrales y mejorar la función cognitiva.
El aumento de los niveles de andrógenos también podría mejorar los resultados del cáncer de mama. Los SARM pueden interactuar con los AR del tejido mamario, ofreciendo beneficios sin provocar que las mujeres desarrollen características masculinas como efecto secundario.
Otras aplicaciones podrían aplicarse en el cáncer de próstata. Los SARM podrían actuar como antagonistas de los andrógenos o inducir la muerte de las células cancerosas, un proceso denominado apoptosis. Ciertos compuestos podrían aliviar los síntomas del agrandamiento de la próstata, facilitando la micción de los hombres.
Los SARM podrían incluso representar la aparición de la anticoncepción masculina. Algunos compuestos relacionados con los SARM resultan prometedores en estudios con animales, ya que parecen ofrecer una represión reversible de la fertilidad. Sin embargo, se necesita más investigación.
Otros usos de los SARM destacados en la literatura reciente incluyen:
En la actualidad, los tratamientos para estos problemas médicos aún se encuentran en fase de ensayo clínico y los médicos no disponen de fármacos SARM aprobados por la FDA. Sin embargo, los compuestos se siguen utilizando en entornos de investigación con científicos que esperan lograr avances para mejorar la vida de los pacientes.
Así pues, ésta es la historia de los SARM, desde sus inicios en la década de 1930 hasta la ciencia más reciente en el presente. Los fármacos son muy prometedores, pero los ensayos están en curso. Todavía está por ver si la FDA aprobará alguno de ellos para alguna afección.
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